De Complexiteit van Lyme-Diagnostiek
De diagnose van de ziekte van Lyme is complex en vereist specialistisch onderzoek. In de reguliere zorg wordt de diagnose gebaseerd op symptomen, in combinatie met bloedonderzoek naar antistoffen tegen de bacterie. Echter deze in de reguliere zorg gebruikte testen zijn slechts tussen de 34 – 59% sensitief, waardoor veel Lyme-infecties worden gemist.
Klinische Diagnose bij Erythema Migrans
Een kenmerkend symptoom van Lyme is de rode ringvormige uitslag, bekend als erythema migrans. Wanneer dit symptoom aanwezig is, wordt meestal een klinische diagnose gesteld, en is verder testen niet noodzakelijk. De diagnose kan wel bevestigd worden met PCR op huidbiopt of met een serologische test.
Diagnose bij Chronische Huid- en Gewrichtsaandoeningen
Bij patiënten met meer chronische symptomen zoals acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) of Lyme-artritis kan ook PCR in combinatie met ELISA toegepast worden om de diagnose te ondersteunen. PCR helpt om direct bewijs van de bacterie te vinden in huid- of gewrichtsweefsel. ELISA test de antistoffen-respons van het immuunsysteem op de bacterie.
Uitdagingen bij Lyme Neuroborreliose
De diagnose van Lyme neuroborreliose, een neurologische vorm van de ziekte, is bijzonder lastig. PCR en kweek blijken te ongevoelig om standaard in de klinische praktijk bruikbaar te zijn voor deze vorm van Lyme, omdat de bacterie moeilijk op deze wijze uit het zenuwweefsel te isoleren is. Aangezien een vroege en nauwkeurige diagnose essentieel is voor het behandelen van Lyme neuroborreliose, zijn verbeterde diagnostische hulpmiddelen noodzakelijk.
De standard serologische tests
De interpretatie van serologische resultaten is ingewikkeld. Het verband tussen de antistoffenstatus en de daadwerkelijke infectie is niet altijd duidelijk. De twee meest gebruikte serologische onderzoeken zijn de enzymegekoppelde immunosorbent tests (ELISA of EIA) en immunoblots (IB). ELISA-tests hebben een hogere nauwkeurigheid (gevoeligheid) dan immunoblots en worden als eerst ingezet. Immunoblots worden alleen toegepast als Elisa positief is. Dit lage sensitivititeitspercentage vormt een grote uitdaging in de reguliere zorg.
ELISA screent het bloed op de totale hoeveelheid antistoffen IgM en IgG tegen de Borrelia-bacterie. Er zijn echter vele varianten van de test en de kwaliteit loopt sterk uiteen. IgM verschijnt ongeveer drie weken na aanvang van de infectie. Testen direct na de tekenbeet heeft dus geen zin. De aanwezigheid van IgM duidt op een ‘acute-infectie’. IgG verschijnt meestal pas enkele weken tot maanden later. Heb je een positieve uitslag voor IgG, dan ben je ooit in contact gekomen met de Borrelia-bacterie. Er wordt geschat dat ongeveer 50 % van de Lymepatiënten negatieve Elisa uitslag heeft (1). Sommigen Lymepatiënten kunnen niet (voldoende) antistoffen aanmaken omdat de bacterie niet altijd zichtbaar is voor het immuunsysteem of er is iets misgegaan tijdens de antigenpresentatie. Bovendien test Elisa alleen vrije antistoffen dus niet antistoffen die al gekoppeld zijn aan de Borrelia-antigen. De test is dan vals negatief, terwijl ze natuurlijk wel heel erg ziek zijn, want als je geen (voldoende) antistoffen aanmaakt, heeft de Borrelia-bacterie vrij spel. Verder wordt IgG ook na het overwinnen van de infectie nog door het lichaam aangemaakt. Deze test kan dus niet goed het verschil aantonen tussen een chronische en doorlopen infectie.
De IgM en IgG ImmunoBlot /Western Blot worden gebruikt om te bepalen of pathogeen specifieke antistoffen aanwezig zijn in het serum of plasma van de patiënt. Net als bij ELISA maar het is met deze test wel mogelijk om de reactie op specifieke Borrelia- antigenen te meten, wat de specificiteit verbetert. Er wordt gewerkt met verschillende banden die specifiek voor Borrelia zijn (o.a. OspA/p31, OspB/p34). De diverse bandjes in de blot kunnen nadere informatie geven over het verloop van de ziekte, met name als de test in een later stadium herhaald wordt.
Diagnostische Innovaties in de complementeren zorg
TickPlex is een vernieuwende ELISA-gebaseerde test die persistente vormen van Borrelia kan detecteren. De test bevat een antigeen specifiek voor ronde lichamen (persisters), een vorm waarin de bacterie onzichtbaar wordt voor het immuunsysteem. TickPlex Plus maakt de gelijktijdige bepaling van IgM- en IgG-antilichamen van verschillende bacteriële en virale pathogenen mogelijk. TickPlex heeft een gevoeligheid van 95% en een specificiteit van 98%, wat het superieur maakt aan traditionele methoden.
Borrelia EliSpot geeft de werkelijke activiteit van chronische en recente Borrelia burgdorferi infecties weer door T-celrespons te meten. De cellulaire immuunrespons tegen Borrelia wordt gekenmerkt door een sterke Th1-respons (intracellulaire immuniteit), waarbij Borrelia Th1-achtige cytokines zoals interferon gamma (IFN-γ) activeert. Deze test is zeer gevoelig en kan zelfs één reactieve T-cel detecteren. Met detectiegevoeligheid van slechts een cel op 100,000, is de EliSpot een van de meest gevoelige cellulaire testen die beschikbaar is (tussen 20 en 200 maal gevoeliger dan ELISA). De EliSpot toont een vergelijkbare gevoeligheid als RT-PCR (Real Time PCR) analyse, maar detecteert het uitgescheiden eiwit in plaats van het mRNA. De EliSpot kan nuttig zijn bij het monitoren van therapieën, want de test laat gewoonlijk 4 tot 8 weken na het voltooien van een effectieve therapie een negatieve uitslag zien. EliSpot kan ook de werkelijke activiteit van de verschillende co-infecties, zoals Anaplasma, Bartonella, Mycoplasma laten zien.
Lyme iSpot is ook in staat om T-celresponsen te detecteren. De primaire functie van T-cellen is het stimuleren van B-cellen door specifieke en niet-specifieke cytokines zoals IFN-g en IL2. Over het algemeen wordt IFN-γ geassocieerd met een acute of actieve infectie, terwijl IL-2 staat voor immuun-geheugen en herstel. De relatie tussen de IFN-γ- en IL-2-respons maakt een gedifferentieerde beeld mogelijk over de immuun status tijdens en na infectie.
Lymfocytentransformatie test (LTT) stelt de reactie van T- geheugenlymfocyten vast. De lymfocyten die in contact zijn geweest met Borrelia zijn helaas alleen binnen 45 dagen meetbaar.
Natural Killer- cellen (CD57+, CD56+, CD3-, CD19+) test: Verschillende klinische- en case studies hebben aangetoond dat chronische Lyme infecties vaak gepaard gaan met veranderingen in het cellulaire immuunsysteem. Bewijs hiervoor is een verminderd aantal Natural Killer-cellen (NK / CD3-, CD57+, CD56 +). Terwijl acute Borrelia burgdorferi-infecties en andere ziekten normale CD57-waarden hebben, hebben chronische Lyme patiënten vaak minder dan 100 CD57-cellen/µl. Een verlaagd aantal CD57-cellen wordt voornamelijk waargenomen bij patiënten bij wie het zenuwstelsel is aangetast, eerder dan bij patiënten met weefsel- of skeletsysteem klachten. De daling van de CD57 cellen houdt aan totdat verbeteringen in de symptomen worden bereikt als gevolg van antibiotica en/of andere behandelingsvormen. Omgekeerd, wordt een verminderde CD57 als een parameter gezien voor een actieve chronische Borrelia infectie en als een mogelijke indicatie dat de therapie nog niet is aangeslagen. CD19 (B-lymfocyten) specifieke celoppervlak-antigenen herkennen en een antistoffen-respons induceren. Lage aantallen absolute CD19+ kunnen een teken zijn van algemene B-cel lymphocytopenie; cellulaire immuundeficiënties door stressvolle situaties, therapieën met cortison, chemotherapieën, mycotoxinen enz.
Borrelia Extended Culture Testing (BEST) test, met behulp van fluorescentie techniek, de bacterie in bloed dat op kweek gezet is (betrouwbaar maar erg duur). Helaas is Borrelia niet ijzer afhankelijk, gaat liever dip de weefsel in en is niet altijd in de bloed te vinden.
Nanotrap-test: urine wordt onderzocht op aanwezigheid van DNA-deeltjes afkomstig van de Borrelia-bacterie. Hiervoor wordt de urine bewerkt waardoor de bijzonder lage concentraties DNA goed zichtbaar kunnen worden gemaakt.
Levend-bloedanalyse waarbij bloed wordt direct onder Dark field-microscoop onderzocht naar levende bacterie. Borrelia-bacterie is makkelijk te herkennen aan de spiraalvorming, minst ze in de bloed aanwezig is.
Bioresonantie stelt dat ieder cel/orgaan een specifieke trillingsfrequentie van elektromagnetische aard heeft. Bij ziekte of onbalans in het lichaam kunnen de trillingen verstoord zijn. Deze verstoring kan met bioresonatie-apparaat gemeten worden. Ook micro-organismen hebben eigen unieke frequentie die gemeten en behandeld kan worden.
Faagtest: Fagen behoren tot de eenvoudigste en meest primitieve vorm van leven-virussen. Ze zijn buitengewoon specifiek voor de bacteriële gastheer. Aanwezigheid van een Borrelia-fag is 100 % bewijs dat er een Borrelia ook aanwezig is. Bacteriofagen circuleren in het bloed, dat maakt de faagtest geschikt ook voor patiënten in een laat stadium als de bacterie al verstopt in de weefsels is.
Nederlandse studie
Bij een besmetting met de bacterie Borrelia burgdorferi is snelheid cruciaal. Een snelle, gerichte behandeling is essentieel om verdere verspreiding van de bacterie te voorkomen.
De gebruikelijke tests in de reguliere zorg meten de antistofrespons (IgM en IgG) op de bacterie. IgM verschijnt op zijn vroegst drie weken na het begin van de infectie. Tegen die tijd is de bacterie helaas al verspreid door het lichaam. Bovendien wordt geschat dat ongeveer 50% van de Lymepatiënten een negatieve uitslag heeft.
Omdat een positieve serologische test geen bewijs is van een actieve ziekte, is in een Nederlandse studie (2) het ‘nut’ van een Elispot-test onderzocht. De Elispot (een test die wordt gebruikt in de complementaire zorg) meet de werkelijke activiteit van chronische en recente Borrelia burgdorferi-infecties door de T-celrespons weer te geven. De studie omvatte:
33 actieve/recente Lyme patienten ,
37 behandelde Lyme neuroborreliose patiënten,
28 gezonde personen behandeld voor een vroege manifestatie van Lyme neuroborreliose in het verleden,
145 gezonde personen.
Het aantal Borrelia-specifieke (IFN-γ-secreterende) T-cellen onder actieve Lyme-neuroborreliose-patiënten werd vergeleken met het aantal Borrelia-specifieke T-cellen onder de andere drie groepen.
Er werd geen significant verschil gevonden in het aantal T-cellen tussen de volgende drie groepen: actieve Lyme neuroborreliosepatiënten, behandelde Lyme-neuroborreliosepatiënten en behandeld voor een vroege manifestatie van Lyme neuroborreliose in het verleden.
Deze drie groepen (ooit met Borrelia besmette personen) hadden echter hogere aantallen B. burgdorferi B31-specifieke T-cellen dan onbehandelde/nooit besmette gezonde individuen.
Conclusie van de studie: Elispot heeft geen toegevoegde waarde bij het stellen van ‘Actieve diagnose’ . Deze test kan geen significant verschil aantonen tussen actieve Lyme neuroborreliose, behandelde patiënten, en gezonde personen die ooit besmet waren.
Opvallend is dat deze studie wel een onderscheid maakt tussen (ooit) besmette en nooit-besmette personen.
Is dat niet significant?? Aangezien het hoge aantal mensen met ernstige klachten, maar gebrek aan erkenning en behandeling?
In mijn praktijk gebruik ik de gouden trio: EliSpot + CD57 + TickPlex.
Een combinatie van EliSpot (actuele activiteit van de T-cellen), CD57+ (NK-cellen reactie) en TickPlex (humorale respons, ook op de persistent-vorm) geeft bredere inzicht in de immuun reactie op eventuele ziektemakers. Een uitgebreide evaluatie van zowel de antilichaamrespons als de T-celrespons op Borrelia-infectie kan inzichten bieden in de pathogenese, behandeling en monitoring van de voortgang van de ziekte van Lyme.
Leeflang MM, Ang CW, Berkhout J, Bijlmer HA, Van Bortel W, Brandenburg AH, Van Burgel ND, Van Dam AP, Dessau RB, Fingerle V, Hovius JW, Jaulhac B, Meijer B, Van Pelt W, Schellekens JF, Spijker R, Stelma FF, Stanek G, Verduyn-Lunel F, Zeller H, Sprong H. The diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis in Europe: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2016 Mar 25;16:140. doi: 10.1186/s12879-016-1468-4. PMID: 27013465; PMCID: PMC4807538.
van Gorkom T, Sankatsing SUC, Voet W, Ismail DM, Muilwijk RH, Salomons M, Vlaminckx BJM, Bossink AWJ, Notermans DW, Bouwman JJM, Kremer K, Thijsen SFT. Een enzym-gekoppelde immunosorberende spottest die Borrelia burgdorferi B31-specifieke interferongamma-secreterende T-cellen kunnen actieve Lyme-neuroborreliose niet onderscheiden van Lyme Borreliosise uit het verleden: een toekomstgerichte studie in Nederland. J Clin Microbiol. 2018 26 mrt;56(4):e01695-17. doi: 10.1128/JCM.01695-17. PMID: 29367297; PMCID: PMC5869815.